Source: European Medicines Agency (EU) Revision Year: 2024 Publisher: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Γερμανία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης
Κωδικός ATC: L01EX14
Το entrectinib είναι ένας αναστολέας των τυροσινικών κινασών των υποδοχέων τροπομυοσίνης TRKA, TRKB και TRKC (που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της κινάσης νευροτροφικών υποδοχέων τυροσίνης [NTRK] NTRK1, NTRK2 και NTRK3 αντίστοιχα), της πρωτοογκογονικής πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης ROS (ROS1) και της κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος (ALK), με τιμές IC50 0,1 έως 2 nM. Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης του entrectinib, ο M5, έδειξε παρόμοια in vitro ισχύ και δράση κατά των TRK, ROS1, και ALK.
Οι πρωτεΐνες σύντηξης που περιλαμβάνουν περιοχές κινάσης των TRK, ROS1 ή ALK επάγουν τη δυνατότητα ογκογένεσης μέσω της αυξημένης ενεργοποίησης ακόλουθων μονοπατιών σηματοδότησης, που οδηγούν στον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Το entrectinib κατέδειξε in vitro και in vivo αναστολή καρκινικών κυτταρικών σειρών, προερχόμενων από πολλαπλούς τύπους όγκων, συμπεριλαμβανομένων υποδόριων και ενδοκρανιακών όγκων, που φέρουν τα γονίδια σύντηξης NTRK, ROS1 και ALK.
Προηγούμενες θεραπείες με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τις ίδιες κινάσες μπορούν να προκαλέσουν αντίσταση στο entrectinib. Οι μεταλλάξεις αντίστασης στην περιοχή της TRK κινάσης που εντοπίστηκαν έπειτα από οριστική διακοπή του entrectinib περιλαμβάνουν τις NTRK1 (G595R, G667C) και NTRK3 (G623R, G623E και G623K). Μεταλλάξεις αντίστασης στην περιοχή της κινάσης του ROS1 που εντοπίστηκαν μετά τη διακοπή του entrectinib περιλαμβάνουν τις G2032R, F2004C και F2004I.
Τα μοριακά αίτια της πρωτοπαθούς αντίστασης στο entrectinib δεν είναι γνωστά. Συνεπώς, δεν είναι γνωστό αν η παρουσία ενός συνυπάρχοντος ογκογόνου οδηγού εκτός από τη σύντηξη γονιδίων NTRK επηρεάζει την αποτελεσματικότητα της αναστολής της TRK.
Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε μια συγκεντρωτική υποομάδα ενηλίκων ασθενών με μη εγχειρήσιμους ή μεταστατικούς συμπαγείς όγκους, θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι εντάχθηκαν σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές κλινικές μελέτες, μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2) ή στην πολυκεντρική πολλαπλώνκοορτών, ανοιχτής επισήμανσης κλινική δοκιμή, TAPISTRY . Για να συμπεριληφθούν στη συγκεντρωτική υποομάδα, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένους θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους· μετρήσιμη νόσο σύμφωνα με τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1· τουλάχιστον 12 μήνες παρακολούθησης από την πρώτη εκτίμηση του όγκου μετά την έναρξη της θεραπείας, και καμία προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα TRK (οι ασθενείς με συνυπάρχουσες μεταλλάξεις-οδηγούς, εφόσον αυτές ήταν γνωστές, αποκλείστηκαν). Οι ασθενείς με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ αξιολογήθηκαν ξεχωριστά χρησιμοποιώντας τα νευρο-ογκολογικά κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης (RANO). Οι ασθενείς έλαβαν Rozlytrek 600 mg από του στόματος, άπαξ ημερησίως, έως μη αποδεκτή τοξικότητα ή την εξέλιξη της νόσου. Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR, objective response rate) και η διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR, duration of response) αξιολογούμενα μέσω Τυφλοποιημένης Ανεξάρτητης Κεντρικής Αξιολόγησης (BICR) σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST) v1.1.
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 242 ενήλικες ασθενείς με συμπαγείς όγκους με σύντηξη γονιδίων NTRK, οι οποίοι εντάχθηκαν σε αυτές τις δοκιμές. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: 47,5% άνδρες, διάμεσης ηλικίας 58 ετών (εύρος 19 ετών έως 92 ετών), 37,2% και 9,9% ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτερης και 75 ετών ή μεγαλύτερης, αντίστοιχα, 49,4% λευκoί Καυκάσιοι, 36,5% Ασιάτες, 3,3% Ισπανοί ή Λατίνοι και 61,9% που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας βάσει ECOG (Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα Ανατολικής Ακτής, Eastern Cooperative Oncology Group) κατά την έναρξη ήταν 0 (42,1%), 1 (50%), ή 2 (7,9%). Οι περισσότεροι ασθενείς (95,5%) είχαν μεταστατική νόσο [με τις συχνότερες θέσεις να είναι στους πνεύμονες (62,8%), στους λεμφαδένες (49,2%), στο ήπαρ (33,1%) στα οστά (31%) και στον εγκέφαλο (16,5%)], 4,5% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο. 76,9% και 52,5% των ασθενών είχαν υποβληθεί σε χειρουργείο και ακτινοθεραπεία για τον καρκίνο τους, αντίστοιχα. 71,5% των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για τον καρκίνο τους, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας (61,6%) και 37,2% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για μεταστατική νόσο. Οι πιο συχνές μορφές καρκίνου ήταν ο καρκίνος του πνεύμονα (24,8%), το σάρκωμα (19%), οι όγκοι των σιελογόνων αδένων (15,7%), ο καρκίνος του θυρεοειδούς (13,6%), ο ορθοκολικός καρκίνος (7%) και ο καρκίνος του μαστού (7%). Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 35,1 μήνες.
Τα αποτελέσματα που αφορούν στην αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους συνοψίζονται στον Πίνακα 7.
Πίνακας 7. Συνολική αποτελεσματικότητα εκτιμώμενη από τη BICR σε ενήλικες με θετικούς στη σύντηξη NTRK γονιδίων συμπαγείς όγκους:
| Καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας | Rozlytrek N=242 |
|---|---|
| Κύρια καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από τη BICR, RECIST 1.1) | |
| Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης | |
| Αριθμός Ανταποκρίσεων | 152/242 |
| ORR% (95% ΔΕ) | 62,8% (56,4, 68,9) |
| Πλήρης Ανταπόκριση, n (%) | 41 (16,9%) |
| Μερική Ανταπόκριση, n (%) | 111 (45,9%) |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης* | |
| Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα | 86/152 (56,6%) |
| Διάμεση, μήνες (95% ΔΕ) | 22 (16,6, 30,4) |
| Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες % (95% ΔΕ) | 85% (80, 91) |
| Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες % (95% ΔΕ) | 78% (71, 84) |
| Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες % (95% ΔΕ) | 69% (62, 77) |
Τα διαστήματα εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας την μέθοδο Clopper-Pearson.
* Διάμεσες τιμές και εκατοστημόρια βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier
Το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης και η διάρκεια της ανταπόκρισης ανά τύπο όγκου στους ενήλικες ασθενείς με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους, παρουσιάζεται στον Πίνακα 8 παρακάτω.
Πίνακας 8. Αποτελεσματικότητα ανά τύπο όγκου, σε ενήλικες με θετικούς στη σύντηξη γονιδίων NTRK συμπαγείς όγκους:
| Τύπος του όγκου | Ασθενείς (N=242) | ORR | DOR | |
|---|---|---|---|---|
| n (%) | 95% CI | Εύρος (μήνες) | ||
| Σάρκωμα | 46 | 29 (63) | (47,6, 76,8) | 2,8, 68,6* |
| Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα | 60 | 38 (63,3) | (49,9, 75,4) | 3,1, 71,6 |
| Σιελογόνοι αδένες (MASC) | 38 | 32 (84,2) | (68,8, 94) | 2,8, 73,5* |
| Καρκίνος του μαστού (εκκριτικός) | 12 | 10 (83,3) | (51,6, 97,9) | 5,5, 69,9* |
| Καρκίνος του μαστού (μη εκκριτικός) | 2 | NE, PR | ΔΕ | 4,2 |
| Καρκίνος του μαστού (NOS) | 2 | NE, NE | ΔΕ | ΔΕ |
| Καρκίνος του μαστού (πορογενής) | 1 | PD | ΔΕ | ΔΕ |
| Καρκίνος θυροειδούς | 33 | 20 (60,6) | (42,1, 77,1) | 5,6, 60,7 |
| Ορθοκολικός καρκίνος | 17 | 6 (35,3) | (14,2, 61,7) | 5,6*, 24* |
| Νευροενδοκρινείς καρκίνοι | 8 | 5 (62,5) | (24,5, 91,5) | 7,4, 31,1 |
| Κεφαλής και τραχήλου | 5 | 3 (60,0) | (14,7, 94,7) | 4,0, 56,5* |
| Καρκίνος του παγκρέατος | 6 | 4 (66,7) | (22,3, 95,7) | 5,6*, 12,9 |
| Άγνωστος πρωτοπαθής καρκίνος | 3 | 1 (33,3) | (0,8, 90,6) | 9,1 |
| Καρκίνος των ωοθηκών | 1 | Non CR/PD | ΔΕ | ΔΕ |
| Καρκίνος του ενδομητρίου | 1 | PR | ΔΕ | 38,2 |
| Χολαγγειοκαρκίνωμα | 1 | PR | ΔΕ | 9,3 |
| Γαστρεντερικός καρκίνος (άλλος) | 1 | CR | ΔΕ | 30,4 |
| Γαστρεντερικός καρκίνος (μηορθοκολικός) | 1 | PD | ΔΕ | ΔΕ |
| Νευροβλάστωμα | 1 | NE | ΔΕ | ΔΕ |
| Καρκίνος του προστάτη | 1 | PD | ΔΕ | ΔΕ |
| Καρκίνος του πέους | 1 | PD | ΔΕ | ΔΕ |
| Καρκίνος των επινεφριδίων | 1 | PD | ΔΕ | ΔΕ |
* Λογοκριμένα
ORR: Ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης, DOR: Διάρκεια της ανταπόκρισης; MASC: εκκριτικό καρκίνωμα ομοιάζον του μαστού; ΔΕ (NA, not applicable): δεν εφαρμόζεται λόγω του μικρού αριθμού ή της έλλειψης ανταπόκρισης. NOS: μη αλλιώς προσδιοριζόμενος. CR: πλήρης ανταπόκριση. PR: μερική ανταπόκριση. PD: προοδευτική νόσος. NΕ (not estimable) = μη εκτιμώμενη
Λόγω της σπανιότητας των θετικών σε σύντηξη γονιδίων NTRK καρκίνων, οι ασθενείς μελετήθηκαν σε πολλαπλούς τύπους όγκων με περιορισμένο αριθμό ασθενών σε ορισμένους τύπους όγκων, προκαλώντας αβεβαιότητα στην εκτίμηση του ORR ανά τύπο όγκου. Το ORR στον συνολικό πληθυσμό μπορεί να μην αντανακλά την αναμενόμενη ανταπόκριση σε συγκεκριμένο τύπο όγκου.
Το ORR σε 122 ασθενείς που είχαν ευρύ μοριακό χαρακτηρισμό πριν τη θεραπεία με Rozlytrek ήταν 59,8% [50,6, 68,6]˙ από αυτούς, το ORR σε 97 ασθενείς που είχαν άλλες γενετικές αλλοιώσεις επιπλέον της σύντηξης του γονιδίου NTRK ήταν 55,7% [45,2, 65,8] και το ORR σε 25 ασθενείς χωρίς άλλες γενετικές αλλοιώσεις ήταν 76% [54,9, 90,6].
Μια αξιολόγηση από τη BICR κατέληξε σε μια υποομάδα 36 ενηλίκων ασθενών με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 20 ασθενών με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ. H ενδοκρανιακή (IC) αποτελεσματικότητα, εκτιμώμενη από τη BICR, σύμφωνα με τα RECIST v1.1 αναφέρθηκε σε 14 από αυτούς τους 20 ασθενείς (7 CR και 7 PR), ως ORR 70% (95% CI: 45,7, 88,1) και διάμεση DOR 19,7 μήνες (7,4, 26,6). Πέντε από αυτούς τους 20 ασθενείς είχαν λάβει ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο εντός 2 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek.
Στις τρεις μελέτες, 16 ενήλικες ασθενείς, με πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ, υπεβλήθησαν σε θεραπεία με Rozlytrek με τουλάχιστον 12 μήνες παρακολούθησης. Δύο από τους 16 ενήλικες ασθενείς είχαν αντικειμενική ανταπόκριση αξιολογημένη βάσει BICR σύμφωνα με τα κριτήρια RANO.
Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω βασίστηκε στην παρέκταση δεδομένων από τρεις, ανοιχτής επισήμανσης, μονού σκέλους κλινικές μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με συμπαγείς όγκους, που φέρουν σύντηξη στα γονίδια NTRK (ALKA, STARTRK1, STARTRK-2 και TAPISTRY), και σε δεδομένα αποτελεσματικότητας και φαρμακοκινητικής σε παιδιατρικούς ασθενείς ενταγμένους στην κλινική δοκιμή STARTRK-NG. Η καλύτερη συνολική ανταπόκριση (όπως αξιολογήθηκε από τη BICR) σε 7 παιδιατρικούς ασθενείς έδειξε 3 πλήρεις ανταποκρίσεις (πρωτοπαθής του ΚΝΣ, θυρεοειδούς, σάρκωμα) και 2 μερικές ανταποκρίσεις (πρωτοπαθής του ΚΝΣ, σάρκωμα). Οι ανταποκρίσεις σε 4 από τους 7 παιδιατρικούς ασθενείς ήταν συνεχείς τη στιγμή της αποκοπής των δεδομένων (βλ. παράγραφο 4.2). Τέσσερις ασθενείς είχαν συμπαγείς όγκους και 3 ασθενείς είχαν πρωτοπαθείς όγκους του ΚΝΣ. Όλοι οι ασθενείς ήταν ηλικίας μεταξύ 12 και 18 ετών είχαν πάνω από 6 μήνες παρακολούθησης.
Η αποτελεσματικότητα του Rozlytrek αξιολογήθηκε σε μια συγκεντρωτική υποομάδα ενηλίκων ασθενών με ROS1-θετικό μεταστατικό ΜΜΚΠ οι οποίοι λάμβαναν Rozlytrek των 600 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως και εγγράφηκαν σε μία από τις τρεις πολυκεντρικές μονού σκέλους, ανοιχτής επισήμανσης κλινικές δοκιμές (ALKA, STARTRK-1 και STARTRK-2). Για να συμπεριληφθούν στην συγκεντρωτική υποομάδα, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν ιστολογικά επιβεβαιωμένο, υποτροπιάζων ή μεταστατικό, ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, κατάσταση λειτουργικής ικανότητας ECOG ≤2, μετρήσιμη νόσο βάσει RECIST v1.1, ≥6 μήνες παρακολούθησης, και καμία προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ROS1. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν για βλάβες του ΚΝΣ κατά την έναρξη της μελέτης.
Τα κύρια καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν το ORR και η DOR, όπως αξιολογήθηκαν από τη BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν την PFS, την OS, και σε ασθενείς που παρουσίασαν μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη το IC-ORR και την IC-DOR (επίσης αξιολογούμενα από τη BICR χρησιμοποιώντας τα κριτήρια RECIST v1.1).
Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε σε 161 ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ. Τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν: 35,4% άνδρες, μέσης ηλικίας 54 ετών (εύρος 20 ετών έως 86 ετών), 24,2% και 4,3% ήταν ηλικίας άνω των 65 ετών και 75 ετών, αντίστοιχα, 44,1% λευκoί Καυκάσιοι, 45,3% Ασιάτες, 4,3% Μαύροι, 2,6% Ισπανοί ή Λατίνοι και 62,7% που δεν υπήρξαν ποτέ καπνιστές. Η κατάσταση λειτουργικής ικανότητας βάσει ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) κατά την έναρξη ήταν 0 (41%), 1 (49,1%) ή 2 (9,9%). Οι περισσότεροι ασθενείς (98,1%) είχαν μεταστατική νόσο [με τις πιο συχνές θέσεις να είναι οι λεμφαδένες (69,6%), οι πνεύμονες (50,3%) και ο εγκέφαλος (32,9%)], 1,9% των ασθενών είχαν τοπικά προχωρημένη νόσο και 37,3% των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενες συστηματικές θεραπείες για μεταστατική νόσο. Η ROS1 θετικότητα προσδιορίστηκε μέσω NGS στο 83% των ασθενών, μέσω FISH στο 9% των ασθενών, και μέσω RT-PCR στο 8% των ασθενών. Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης από τη λήψη της πρώτης δόσης ήταν 15,8 μήνες.
Τα αποτελέσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα από ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ συνοψίζονται στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: Συνολική αποτελεσματικότητα εκτιμώμενη από τη BICR σε ασθενείς με ROS1-θετικό ΜΜΚΠ:
| Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας | Rozlytrek N=161 |
|---|---|
| Κύρια καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από τη BICR, RECIST 1.1) | |
| Ποσοστό Αντικειμενικής Ανταπόκρισης | |
| Αριθμός Ανταποκρίσεων | 108/161 |
| ORR% (95% ΔΕ) | 67,1% (59,25, 74,27) |
| Πλήρης Ανταπόκριση, n (%) | 14 (8,7%) |
| Μερική Ανταπόκριση, n (%) | 94 (58,4%) |
| Διάρκεια Ανταπόκρισης* | |
| Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα | 48/108 (44,4%) |
| Εύρος (μήνες) | 1,8**, 42,3** |
| Σταθερή ανταπόκριση στους 6 μήνες % (95% ΔΕ) | 83% (76, 90) |
| Σταθερή ανταπόκριση στους 9 μήνες % (95% ΔΕ) | 75% (67, 84) |
| Σταθερή ανταπόκριση στους 12 μήνες % (95% ΔΕ) | 63% (53, 73) |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εκτιμώμενα από BICR, RECIST 1.1) | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) | |
| Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα | 82/161 (50,9%) |
| PFS στους 6 μήνες % (95% CI) | 77% (70, 84) |
| PFS στους 9 μήνες % (95% CI) | 66% (58, 74) |
| PFS στους 12 μήνες % (95% CI) | 55% (47, 64) |
| Συνολική Επιβίωση* | |
| Αριθμός (%) ασθενών με συμβάντα | 38/161 (23,6%) |
| OS στους 6 μήνες % (95% CI) | 91% (87, 96) |
| OS στους 9 μήνες % (95% CI) | 86% (81, 92) |
| OS στους 12 μήνες % (95% CI) | 81% (74, 87) |
NΕ (not estimable) = μη εκτιμώμενη.
Τα Διαστήματα Εμπιστοσύνης (ΔΕ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Clopper-Pearson.
* Ποσοστά ελεύθερα συμβάντων βάσει εκτιμήσεων Kaplan-Meier
** Λογοκριμένα
Στους αξιολογήσιμους ως προς την αποτελεσματικότητα ασθενείς με ROS1 θετικό ΜΜΚΠ με ≥12 μήνες παρακολούθησης (N=94), το ORR ήταν 73,4% (95% CI: 63,3, 82), η διάμεση DoR ήταν 16,5 μήνες (95% CI: 14,6, 28,6) και η διάμεση PFS ήταν 16,8 μήνες, (95% CI: 12, 21,4).
Μια αξιολόγηση από τη BICR εντόπισε μια υποομάδα 46 ROS1-θετικών ασθενών με ΜΜΚΠ με μεταστάσεις στο ΚΝΣ κατά την έναρξη, συμπεριλαμβανομένων 24 ασθενών με μετρήσιμες βλάβες στο ΚΝΣ. Η ενδοκρανιακή ανταπόκριση, όπως εκτιμήθηκε από τη BICR, σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST v1.1, αναφέρθηκε σε 19 από αυτούς τους 24 ασθενείς (3 CR και 16 PR) ως ORR 79,2% (95% CI 57,8, 92,9). Το ποσοστό των ασθενών (95% CI) με DOR ≥6 μήνες, ≥9 μήνες και ≥12 μήνες ήταν 76% (56, 97), 62% (38, 86), και 55% (29, 80), αντίστοιχα (εκτιμήσεις Kaplan-Meier). Εννιά από αυτούς τους 24 ασθενείς είχαν λάβει ενδοκρανιακή ακτινοθεραπεία στον εγκέφαλο εντός 2 μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek.
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν έχει εγκριθεί με τη διαδικασία που αποκαλείται «έγκριση υπό όρους». Αυτό σημαίνει ότι αναμένονται περισσότερες αποδείξεις σχετικά με το φαρμακευτικό προϊόν. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων θα αξιολογεί τις νέες πληροφορίες σχετικά με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν τουλάχιστον κάθε χρόνο και η παρούσα Περίληψη των Χαρακτηριστικών θα επικαιροποιείται, όπως κρίνεται απαραίτητο.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rozlytrek σε μια ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία θετικών στη σύντηξη γονιδίων NTRK τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών συμπαγών όγκων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με τη χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς).
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι για το entrectinib και τον κύριο ενεργό του μεταβολίτη (M5), έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με θετικούς για σύντηξη γονιδίων NRTK συμπαγείς όγκους και ROS1-θετικό ΜΜΚΠ και σε υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του entretinib και του M5 είναι γραμμική και δεν εξαρτάται από τη δόση ή από το χρόνο. Η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός μιας εβδομάδας για το entrectinib και εντός δύο εβδομάδων για το M5, με ημερήσια χορήγηση του Rozlytrek.
Το entrectinib είναι ένα ασθενές υπόστρωμα της P-gp με βάση τα in vitro δεδομένα. Η ακριβής in vivo συνεισφορά της P-gp είναι άγνωστη. Το M5 είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Το entrectinib δεν είναι υπόστρωμα της BCRP αλλά το M5 είναι υπόστρωμα της BCRP. Το entrectinib και το M5 δεν είναι υποστρώματα των OATP1B1 ή OATP1B3.
Μετά από μία εφάπαξ, από του στόματος χορήγηση 600 mg Rozlytrek σε ασθενείς με θετικό στη σύντηξη γονιδίων NTRK και ROS1-θετικό ΜΜΚΠ, υπό συνθήκες σίτισης, το entrectinib απορροφήθηκε ταχέως φθάνοντας το χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) μετά από περίπου 4 έως 6 ώρες. Βάσει πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής ανάλυσης, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε εντός 5 ημερών για το entrectinib με δοσολογία 600 mg άπαξ ημερησίως.
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα του entrectinib.
Το entrectinib και ο κύριος δραστικός μεταβολίτης του M5 δεσμεύονται ισχυρά στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ανεξάρτητα από τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Στο ανθρώπινο πλάσμα, το entrectinib και το M5 είχαν παρόμοια πρόσδεση σε πρωτεΐνες με >99% δεσμευμένο σε κλινικά σημαντική συγκέντρωση.
Κατόπιν μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης entrectinib, ο γεωμετρικός μέσος όγκος κατανομής (Vz/F) ήταν 600 L, που υποδηλώνει εκτεταμένη κατανομή του φαρμάκου. Το entrectinib έδειξε σταθερή κατάσταση αναλογίας συγκέντρωσης εγκεφάλου προς πλάσμα 0,4 έως 2,2 σε πολλαπλά ζωϊκά είδη (μύς, επίμυς και σκύλους) σε κλινικά σημαντικές συστηματικές εκθέσεις.
Το entrectinib μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 (~76%). Οι μικρές συνεισφορές από διάφορα άλλα CYPs και UGT1A4 εκτιμήθηκαν σε ποσοστό <25% συνολικά. Ο ενεργός μεταβολίτης Μ5 (που σχηματίζεται από το CYP3A4) και το άμεσο συζυγές του Ν-γλυκουρονιδίου, το M11 (που σχηματίζεται από το UGT1A4) είναι οι δύο κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες που εντοπίστηκαν.
Το μοντέλο πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK) υπολόγισε πως η διάμεση συσσώρευση σε σταθερή κατάσταση, κατόπιν χορήγησης 600 mg entrectinib άπαξ ημερησίως ήταν 1,89 (± 0,381) και 2,01 (± 0,437%) για το M5. Κατόπιν χορήγησης μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης [14C]-επισημασμένου entrectinib, 83% της ραδιενέργειας αποβλήθηκε στα κόπρανα (36% της δόσης ως αμετάβλητο entrectinib και 22% ως M5) με ελάχιστη απέκκριση στα ούρα (3%).
Το entrectinib και το M5 αντιπροσωπεύουν περίπου το 73% της ραδιενέργειας στη συστηματική κυκλοφορία στη Cmax και περίπου το ήμισυ της συνολικής ραδιενέργειας της AUCINF.
Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική (PK) ανάλυση υπολόγισε πως η εμφανής κάθαρση CL/F ήταν 19,6 L/ h και 52,4 L/ h για το entrectinib και το M5 αντίστοιχα. Οι χρόνοι ημίσειας ζωής της αποβολής του entrectinib και του Μ5 εκτιμήθηκαν πως είναι 20 ώρες και 40 ώρες αντίστοιχα.
Το entrectinib έχει γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσης από 100 mg έως 600 mg.
Δεδομένα που αποκτήθηκαν από πληθυσμιακές φαρμακοκινητικές αναλύσεις δείχνουν ότι σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, μια δόση Rozlytrek 400 mg άπαξ ημερησίως για BSA εύρους 1,11-1,50 m² και μια δόση Rozlytrek 600 mg άπαξ ημερησίως για BSA εύρους ≥1,51 m² έχει ως αποτέλεσμα παρόμοια συστηματική έκθεση με αυτή που επιτυγχάνεται σε ενήλικες που λαμβάνουν 600 mg Rozlytrek, άπαξ ημερησίως.
Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην έκθεση του entrectinib σε ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών και νεότερους ενήλικες, βάσει φαρμακοκινητικής ανάλυσης.
Αμελητέες ποσότητες entrectinib και του ενεργού μεταβολίτη M5 απεκκρίνονται αμετάβλητα στα ούρα (~3% της δόσης) υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση παίζει ελάσσονα ρόλο στην αποβολή του entrectinib. Βάσει πληθυσμιακών φαρμακοκινητικών αναλύσεων, η φαρμακοκινητική του entrectinib δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη νεφρική δυσλειτουργία. Η επίδραση της βαριάς νεφρικής δυσλειτουργίας στην φαρμακοκινητική του entrectinib είναι άγνωστη.
Η φαρμακοκινητική του entrectinib μελετήθηκε σε άτομα με ήπια (Child-Pugh A), μέτρια (Child-Pugh B) και σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, σε σχέση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ από του στόματος δόσης 100 mg entrectinib, η συνδυασμένη AUClast του entrectinib και του M5 δεν έδειξε σημαντική αλλαγή στις ομάδες με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική λειτουργία. Η μέση γεωμετρική αναλογία AUClast (90% CI) ήταν 1,30 (0,889, 1,89) για τις ομάδες με ήπια, 1,24 (0,886, 1,73) με μέτρια και 1,39 (0,988, 1,95) με βαριά ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Για το μη δεσμευμένο entrectinib και M5, η μέση γεωμετρική αναλογία AUClast(fu) (90% CI) ήταν 1,91 (1,21, 3,02) για τις ομάδες με ήπια, 1,57 (1,06, 2,31) με μέτρια και 2,34 (1,57, 3,48) με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με την ομάδα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Αν και η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στις μη δεσμευμένες παραμέτρους φαρμακοκινητικής γενικά ακολουθούσε παρόμοια κατεύθυνση με τις ολικές παραμέτρους φαρμακοκινητικής, λόγω της υψηλής μη ειδικής δέσμευσης στο ρυθμιστικό διάλυμα και της υψηλής μεταβλητότητας, τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.
Επιπλέον, παρατηρήθηκε επίσης ότι η μεταβλητότητα της συστηματικής έκθεσης ήταν υψηλή και οι παρατηρούμενες εκθέσεις αλληλεπικαλύπτονταν σε όλες τις ομάδες της μελέτης (βλ. παράγραφο 4.2).
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του entrectinib με βάση την ηλικία (4 έως 86 έτη), το φύλο, τη φυλή (Ασιάτες, Μαύροι και Λευκοί) και το σωματικό βάρος (32 kg έως 130 kg).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης για να προσδιορισθεί η πιθανότητα καρκινογένεσης από το entrectinib.
Το entrectinib δεν ήταν μεταλλαξιογόνο in vitro στο βακτηριακό έλεγχο αντίστροφης μετάλλαξης (δοκιμασία κατά Ames), αλλά εμφάνισε το ενδεχόμενο ανώμαλου διαχωρισμού χρωμοσωμάτων (πρόκληση ανευπλοειδισμού) σε καλλιέργειες ανθρώπινων λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος. Το entrectinib δεν ήταν κλαστογόνο ή ανευπλοειδογόνο στην in vivo τεχνική ανάλυσης μικροπυρήνων σε επίμυες και δεν προκάλεσε βλάβη στο DNA σε τεχνική ανάλυσης Comet (Comet assay) σε επίμυες.
Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του entrectinib. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις του entrectinib στα αρσενικά και θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα στις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίμυες και σκύλους σε εκθέσεις κατά προσέγγιση 2,4-φορές και 0,6-φορές, αντίστοιχα, της ανθρώπινης έκθεσης κατά AUC στη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο.
Σε μια μελέτη εμβρυϊκής ανάπτυξης σε επίμυες, παρατηρήθηκε μητρική τοξικότητα (μειωμένη πρόσληψη σωματικού βάρους και κατανάλωση τροφής) και εμβρυϊκές δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένων των ανωμαλιώντων κοιλιακών τοιχωμάτων και δυσπλασιών των σπονδύλων και των πλευρών) σε δόση entrectinib 200 mg/kg/ημέρα, η οποία αντιπροσωπεύει περίπου 2 φορές την ανθρώπινη έκθεση κατά AUC στη συνιστώμενη δόση. Δοσο-εξαρτώμενη μείωση του εμβρυϊκού σωματικού βάρους (χαμηλή, μεσαία και υψηλή δόση) και μειωμένη οστεοποίηση του σκελετού (χαμηλή και υψηλή δόση) παρατηρήθηκαν σε εκθέσεις ισοδύναμες με <2 φορές την ανθρώπινη έκθεση κατά AUC στη συνιστώμενη δόση.
Σχετικές με το entrectinib τοξικότητες, σε μελέτες επαναλαμβανόμενης δόσης σε ενήλικες επίμυες και σκύλους, καθώς και σε νεαρούς επίμυες, παρατηρήθηκαν στο ΚΝΣ (σπασμοί, μη φυσιολογικό βάδισμα,τρόμος), σε ≥0,2 φορές της ανθρώπινης εκθέσης, κατά Cmax στη συνιστώμενη δόση, στο δέρμα (εφελκίδες/έλκη), και μειωμένες παράμετροι των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) σε ≥0,1 φορές της ανθρώπινης έκθεσης κατά AUC στη συνιστώμενη δόση. Σε ενήλικες επίμυες και σκύλους παρατηρήθηκαν επιδράσεις στο ήπαρ (αυξημένη ALT και ηπατοκυτταρική νέκρωση) σε ≥0,6 φορές της ανθρώπινης έκθεσης, κατά AUC στη συνιστώμενη δόση. Σε σκύλους παρατηρήθηκε επίσης διάρροια σε ≥0,1 φορές της ανθρώπινης έκθεσης κατά AUC στη συνιστώμενη δόση και παρατάσεις του διαστήματος QT/QTc σε ≥0,1 φορές της ανθρώπινης έκθεσης κατά Cmax στη συνιστώμενη δόση.
Σε μια μελέτη τοξικότητας 13 εβδομάδων σε νεαρούς επίμυες χορηγήθηκε ημερήσια δόση στα ζώα, από την ημέρα 7 έως την ημέρα 97 μετά τη γέννηση (περίοδος περίπου ισοδύναμη με την περίοδο από νεογνό έως την ενηλικίωση στους ανθρώπους). Επιροσθέτως των επιδράσεων στο ΚΝΣ, τη βλεφαρόπτωση και των επιδράσεων στο δέρμα, μειωμένες παράμετροι RBC και επιδράσεις στην ανάπτυξη παρατηρήθηκαν κατά τις φάσεις δοσολόγησης και ανάρρωσης, που συμπεριλάμβαναν τη μειωμένη πρόσληψη σωματικού βάρους και τη καθυστερημένη σεξουαλική ωρίμανση (σε ≥4 mg/kg/ημέρα, κατά προσέγγιση 0,1 φορές της ανθρώπινης έκθεσης κατά AUC στη συνιστώμενη δόση). Παρατηρήθηκαν ελλείματα σε νευρο-συμπεριφορικές αξιολογήσεις συμπεριλαμβανομένης της σειράς δοκιμασιών παρατήρησης λειτουργικών διαταραχών (μειωμένη έκταση του ποδιού κατά την πρόσκρουση, μειωμένη δύναμη της λαβής στο πρόσθιο και οπίσθιο άκρο που φάνηκε να εμφανίζεται σε μεταγενέστερη ηλικία) και της μάθησης και της μνήμης (σε ≥8 mg/kg/ημέρα, κατά προσέγγιση 0,2 φορές της ανθρώπινης έκθεσης κατά AUC στη συνιστώμενη δόση) και μειωμένο μήκος μηριαίου οστού (σε ≥16 mg/kg/ημέρα, κατά προσέγγιση 0,3 φορές της ανθρώπινης έκθεσης κατά AUC στη συνιστώμενη δόση).
Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να έχουν υποβληθεί σε τεστ εγκυμοσύνης υπό ιατρική επίβλεψη πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Rozlytrek.
Οι γυναίκες ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον για 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek.
Επί του παρόντος δεν είναι γνωστό εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση (βλ. παράγραφο 4.5). Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού.
Οι άντρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 3 μήνες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek (βλ. παράγραφο 5.3).
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας σε ζώα για να αξιολογηθεί η επίδραση του entrectinib (βλ. παράγραφο 5.3).
© All content on this website, including data entry, data processing, decision support tools, "RxReasoner" logo and graphics, is the intellectual property of RxReasoner and is protected by copyright laws. Unauthorized reproduction or distribution of any part of this content without explicit written permission from RxReasoner is strictly prohibited. Any third-party content used on this site is acknowledged and utilized under fair use principles.
