ROZLYTREK Σκληρό καψάκιο Ref.[27473] Active ingredients: Entrectinib

Δεν εφαρμόζεται.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥20%) ήταν η κόπωση, η δυσκοιλιότητα, η διάρροια, η ζάλη, η δυσγευσία, το οίδημα, το αυξημένο βάρος, η αναιμία, η αυξημένη κρεατινίνη αίματος, η ναυτία, η δυσαισθησία, το άλγος, ο έμετος, η δύσπνοια, οι γνωσιακές διαταραχές, η πυρεξία, η αρθραλγία, η αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και ο βήχας. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥2%) ήταν η πνευμονική λοίμωξη (5,3%), τα κατάγματα (4,1%), η δύσπνοια (3,6%), η γνωστική δυσλειτουργία (2,9%), η υπεζωκοτική συλλογή (2,5%) και η πυρεξία (2,5%). Μόνιμη διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας παρατηρήθηκε στο 6,0% των ασθενών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

Οι Πίνακες 5 και 6 συνοψίζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (ADRs, Adverse Drug Reactions) που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek σε τρεις κλινικές δοκιμές σε ενήλικες (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2), μία κλινική δοκιμή σε παιδιατρικούς ασθενείς (STARTRK-NG) και μία κλινική δοκιμή σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (TAPISTRY). Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 8,6 μήνες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος κατά MedDRA. Έχουν χρησιμοποιηθεί οι ακόλουθες κατηγορίες συχνότητας: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1,000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας συχνότητας.

Πίνακας 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου οι οποίες εμφανίζονται σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με το Rozlytrek σε κλινικές δοκιμές (N=853):

^* Βαθμοί 3 έως 5, συμπεριλαμβανομένων των θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων 4 αντιδράσεων πνευμονίας, 3 αντιδράσεων δύσπνοιας, 1 αντίδρασης καρδιακής ανεπάρκειας και 1 αντίδρασης σύνδρομου λύσης όγκου).
¹ Λοίμωξη του πνεύμονα (βρογχίτιδα, λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του πνεύμονα, πνευμονία, λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος)
² Ουδετεροπενία (ουδετεροπενία, μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων)
³ Ζάλη (ζάλη, ίλιγγος, ίλιγγος θέσης)
⁴ Δυσαισθησία (παραισθησία, υπεραισθησία, υπαισθησία, δυσαισθησία)
⁵ Γνωστικές διαταραχές (γνωστική διαταραχή, κατάσταση σύγχυσης, διαταραχή μνήμης, διαταραχή στην προσοχή, αμνησία, μεταβολές της νοητικής κατάστασης, ψευδαίσθηση, παραλήρημα, αποπροσανατολισμός, ομίχλη εγκεφάλου, διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας, «οπτική ψευδαίσθηση», «ακουστική ψευδαίσθηση», επηρεασμένη διανοητική κατάσταση και νοητική διαταραχή)
⁶ Περιφερική αισθητική νευροπάθεια (νευραλγία, περιφερική νευροπάθεια, περιφερική κινητική νευροπάθεια, περιφερική αισθητική νευροπάθεια)
⁷ Αταξία (αταξία, διαταραχή ισορροπίας, διαταραχές στο βάδισμα)
⁸ Διαταραχές του ύπνου (υπερυπνία, αϋπνία, διαταραχή ύπνου, υπνηλία)
⁹ Διαταραχές της διάθεσης (άγχος, συναισθηματική αστάθεια, συναισθηματική διαταραχή, διέγερση, καταθλιπτική διάθεση, ευφορία, αλλαγή διάθεσης, μεταβολές της διάθεσης, ευερεθιστότητα, κατάθλιψη, επίμονη καταθλιπτική διαταραχή, ψυχοκινητική καθυστέρηση)
¹⁰ Θαμπή όραση (διπλωπία, θαμπή όραση, διαταραχή όρασης)
¹¹ Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (οξεία ανεπάρκεια της δεξιάς κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια ανεπάρκεια δεξιάς κοιλίας, μειωμένο κλάσμα εξώθησης, πνευμονικό οίδημα)
¹² Υπόταση (υπόταση, ορθοστατική υπόταση)
¹³ Εξάνθημα (εξάνθημα, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμώδες εξάνθημα, ερυθηματώδες εξάνθημα, βλατιδώδες εξάνθημα)
¹⁴ Κατάγματα (κάταγμα κοτύλης, κάταγμα του αστραγάλου, αποσπαστικό κάταγμα, θυλακίτιδα, κάκωση χόνδρου, κάταγμα κλείδας, συμπιεστικό κάταγμα, κάταγμα του αυχένα του μηριαίου, κάταγμα του μηριαίου οστού, κάταγμα περόνης, κάταγμα του ποδιού, κάταγμα, κάταγμα ιερού οστού, κάταγμα άκρας χειρός, κάταγμα του ισχίου, κάταγμα του βραχιονίου, κάταγμα λαγόνιου οστού, κάταγμα της σιαγόνας, κάκωση άρθρωσης, κάταγμα άκρου, κάταγμα κάτω άκρου, κάταγμα οσφυϊκού σπονδύλου, οστεοπορωτικό κάταγμα, παθολογικό κάταγμα, κάταγμα πυέλου, κάταγμα πλευρών, κατάγματα συμπίεσης της σπονδυλικής στήλης, κάταγμα της σπονδυλικής στήλης, σπονδυλολίσθηση, κάταγμα του στέρνου κάταγμα καταπόνησης, ρήξη του αρθρικού υμένα, κάταγμα θωρακικού σπονδύλου, κάταγμα της κνήμης, κάταγμα της ωλένης, κάταγμα του καρπού)
¹⁵ Κατακράτηση ούρων (κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρων, δισταγμός στην ούρηση, διαταραχή ούρησης, επείγουσα ούρηση)
¹⁶ Κόπωση (κόπωση, εξασθένιση)
¹⁷ Οίδημα (οίδημα προσώπου, κατακράτηση υγρών, γενικευμένο οίδημα, εντοπισμένο οίδημα, οίδημα, περιφερικό οίδημα, περιφερική διόγκωση)
¹⁸ Άλγος (οσφυαλγία, αυχεναλγία, μυοσκελετικός πόνος του θώρακα, μυοσκελετικός πόνος, πόνος σε άκρο)

Πίνακας 6. Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου οι οποίες εμφανίζονται σε παιδιατρικούς ασθενείς υπό θεραπεία με το Rozlytrek σε κλινικές δοκιμές:

% αναφέρεται σε όλους τους βαθμούς
¹ Έφηβοι (Ηλικίας ≥12 έως <18 ετών): Οι αντιδράσεις Βαθμού ≥3 που αναφέρθηκαν ήταν η ουδετεροπενία, η αύξηση βάρους, το κάταγμα, η λοίμωξη του πνεύμονα και η κεφαλαλγία

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Γνωστικές διαταραχές

Ποικίλα γνωστικά συμπτώματα αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (παράγραφος 4.4). Αυτά συμπεριλάμβαναν συμβάντα που αναφέρθηκαν ως γνωστικές διαταραχές (6,4%), κατάσταση σύγχυσης (6,2%), εξασθένηση της μνήμης (4,9%), διαταραχή της προσοχής (4,1%), αμνησία (2,3%), μεταβολές της νοητικής κατάστασης (0,9%), ψευδαίσθηση (0,8%), παραλήρημα (0,8%), αποπροσανατολισμός (0,5%), ομίχλη εγκεφάλου (0,4%), διαταραχή ελλειμματικής προσοχής υπερδραστηριότητας (0,2%), οπτική ψευδαίσθηση (0,2%), ακουστική ψευδαίσθηση (0,1%), επηρεασμένη διανοητική κατάσταση (0,1%) και νοητική διαταραχή (0,1%). Γνωστικές διαταραχές βαθμού 3 αναφέρθηκαν στο 3,6% των ασθενών. Οι ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είχαν νόσο του ΚΝΣ κατά την αρχική μέτρηση είχαν υψηλότερη συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών (30,0%) σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς νόσο του ΚΝΣ (22,6%). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης για γνωστικές διαταραχές ήταν 0,95 μήνες.

Κατάγματα

Τα κατάγματα παρουσιάστηκαν στο 9,1% (69/762) των ενήλικων ασθενών και στο 29,7% (27/91) των παιδιατρικών ασθενών. Γενικά, υπήρξε ανεπαρκής αξιολόγηση της εμπλοκής του όγκου στη θέση του κατάγματος. Ωστόσο, ακτινολογικές ανωμαλίες ενδεχομένως ενδεικτικές της εμπλοκής του όγκου αναφέρθηκαν σε μερικούς ενήλικες ασθενείς. Και στους ενήλικες και τους παιδιατρικούς ασθενείς, τα περισσότερα κατάγματα ήταν κατάγματα του ισχίου ή άλλα κατάγματα των κάτω άκρων (π.χ. μηριαία ή κνημιαίου άξονα) και κάποια κατάγματα προέκυψαν στο πλαίσιο μιας πτώσης ή άλλου τραύματος.

Ο διάμεσος χρόνος έως το κάταγμα ήταν 8,11 μήνες (εύρος: 0,26 μήνες έως 45,34 μήνες) στους ενήλικες. Το Rozlytrek διακόπηκε προσωρινά στο 26,1% των ενηλίκων που εμφάνισαν κατάγματα. Σε δεκαοκτώ ενήλικες ασθενείς διακόπηκε προσωρινά η θεραπεία με Rozlytrek και δύο ενήλικες ασθενείς διέκοψαν το Rozlytrek οριστικά λόγω καταγμάτων.

Ένα σύνολο 52 συμβάντων κατάγματος αναφέρθηκαν σε 27 παιδιατρικούς ασθενείς, με 14 ασθενείς που παρουσίασαν περισσότερα από ένα περιστατικά κατάγματος. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, τα κατάγματα εμφανίστηκαν κυρίως σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών. Τα κατάγματα επιλύθηκαν στο 85,2% (23/27) των παιδιατρικών ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι το κάταγμα ήταν 4,3 μήνες (εύρος: 2,0 μήνες έως 28,65 μήνες) στους παιδιατρικούς ασθενείς. Το Rozlytrek διακόπηκε προσωρινά στο 18,5% (5/27) των παιδιατρικών ασθενών που παρουσίασαν κατάγματα. Έξι παιδιατρικοί ασθενείς διέκοψαν το Rozlytrek οριστικά λόγω καταγμάτων. Δώδεκα ασθενείς εμφάνισαν κατάγματα Βαθμού 2 και 10 ασθενείς εμφάνισαν κατάγματα Βαθμού 3. Επτά από τα κατάγματα Βαθμού 3 ήταν σοβαρά. Δεν υπήρξαν αναφορές για εμπλοκή του όγκου στο σημείο του κατάγματος.

Αταξία

Η αταξία (συμπεριλαμβανομένων περιστατικών αταξίας, διαταραχής ισορροπίας και διαταραχών στη βάδιση) αναφέρθηκε στο 15,1% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης της αταξίας ήταν 0,5 μήνες (εύρος: 0,03 μήνες έως 65,48 μήνες) και η διάμεση διάρκεια της ήταν 0,7 μήνες (εύρος: 0,03 μήνες έως 11,99 μήνες). Η πλειοψηφία (55,8%) των ασθενών ανάρρωσαν από την αταξία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αταξία παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς (24,2%) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών (11,8%).

Συγκοπή

Συγκοπή αναφέρθηκε στο 5,0% των ασθενών. Σε μερικούς ασθενείς, αναφέρθηκε συγκοπή με ταυτόχρονη υπόταση, αφυδάτωση ή παράταση του QTc και σε άλλους ασθενείς δεν αναφέρθηκαν άλλες ταυτόχρονες σχετικές καταστάσεις.

Παράταση του διαστήματος QTc

Μεταξύ των 853 ασθενών που έλαβαν entrectinib σε κλινικές μελέτες, 47 (7,2%) ασθενείς με τουλάχιστον μία αξιολόγηση ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ) μετά την έναρξη παρουσίασαν παράταση του διαστήματος QTcF >60 ms μετά την έναρξη του entrectinib, και 27 (4,1%) ασθενείς είχαν διάστημα QTcF >500 ms (παράγραφος 4.4).

Περιφερική αισθητική νευροπάθεια

Η περιφερική αισθητική νευροπάθεια αναφέρθηκε στο 16,2% των ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης ήταν 0,71 μήνες (εύρος 0,03 μήνες έως 81,97 μήνες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 0,9 μήνες (εύρος: 0,07 μήνες έως 41 μήνες). Το 48,6% των ασθενών ανάρρωσε από την περιφερική νευροπάθεια.

Οφθαλμικές διαταραχές

Οι οφθαλμικές διαταραχές που αναφέρθηκαν στις κλινικές δοκιμές περιλάμβαναν θαμπή όραση (9,0%), διαταραχή όρασης (1,9%) και διπλωπία (1,8%). Ο διάμεσος χρόνος εμφάνισης για τις οφθαλμικές διαταραχές ήταν 1,9 μήνες (εύρος: 0,03 μήνες έως 49,61 μήνες). Η διάμεση διάρκεια των οφθαλμικών διαταραχών ήταν 1,2 μήνες (εύρος 0,03 μήνες έως 14,98 μήνες). Το 54% των ασθενών ανάρρωσε από τις ανεπιθύμητες ενέργειες της οφθαλμικής διαταραχής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του Rozlytrek στον παιδιατρικό πληθυσμό είναι παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας στους ενήλικες.

Η ασφάλεια του Rozlytrek σε παιδιατρικούς ασθενείς τεκμηριώθηκε με βάση δεδομένα από 91 παιδιατρικούς ασθενείς σε 3 κλινικές δοκιμές (STARTRK-NG, STARTRK-2 και TAPISTRY). Από αυτούς, οι 21 ασθενείς ήταν 28 ημερών έως 23 μηνών, 55 ασθενείς ήταν 2 έως 11 ετών, 15 ασθενείς ήταν 12 έως <18 ετών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες και εργαστηριακές ανωμαλίες Βαθμού 3 ή 4 που εμφανίζονται πιο συχνά (σε τουλάχιστον 5% αυξημένη επίπτωση) σε παιδιατρικούς ασθενείς σε σύγκριση με ενήλικες ασθενείς ήταν η ουδετεροπενία (19,8% έναντι 4,5%), το αυξημένο βάρος (18,7% έναντι 9,6%), τα οστικά κατάγματα (11,0% έναντι 2,5%) και η λοίμωξη του πνεύμονα (11,0% έναντι 5,5%). Δεν παρατηρήθηκαν συμβάντα Βαθμού 5 στους 91 ασθενείς στον πληθυσμό της παιδιατρικής ασφάλειας. Συμβάντα Βαθμού 3 έως 4 που εμφανίστηκαν σε συχνότητα ≥5% ήταν η ουδετεροπενία (19,8%), η αύξηση βάρους (18,7%), τα κατάγματα (11%), η λοίμωξη του πνεύμονα (11%) και η αναιμία (8,8%).

Ηλικιωμένοι

Από τους 853 ασθενείς που έλαβαν entrectinib σε κλινικές δοκιμές, οι 227 (26,6%) ασθενείς ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και 53 (6,2%) ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω. Το συνολικό προφίλ ασφάλειας του entrectinib στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι παρόμοιο με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν πιο συχνά (σε τουλάχιστον 5% αυξημένη επίπτωση) στους ηλικιωμένους σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών ήταν η ζάλη (44,9% έναντι 33,4%), η αυξημένη κρεατινίνη αίματος (35,7% έναντι 30%), η υπόταση (19,8% έναντι 14,5%) και η αταξία (24,2% έναντι 11,8%).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Αποτελεσματικότητα σε διάφορους τύπους όγκου

Το όφελος του Rozlytrek έχει τεκμηριωθεί σε δοκιμές μονού σκέλους που περιέλαβαν ένα σχετικά μικρό δείγμα ασθενών, των οποίων οι όγκοι εμφάνιζαν συντήξεις του γονιδίου NTRK. Οι ευνοϊκές επιδράσεις του Rozlytrek έχουν αποδειχθεί με βάση το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης και τη διάρκεια της ανταπόκρισης σε έναν περιορισμένο αριθμό τύπων όγκου. Η επίδραση μπορεί να είναι ποσοτικά διαφορετική ανάλογα με τον τύπο του όγκου, καθώς και με τις συνυπάρχουσες γονιδιακές μεταλλάξεις (βλ. παράγραφο 5.1). Για τους λόγους αυτούς, το Rozlytrek θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν ικανοποιητικές θεραπευτικές επιλογές (δηλαδή, για τις οποίες το κλινικό όφελος δεν έχει τεκμηριωθεί ή όπου αυτές οι θεραπευτικές επιλογές έχουν εξαντληθεί).

Γνωστικές διαταραχές

Γνωστικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σύγχυσης, των μεταβολών της νοητικής κατάστασης, της διαταραχής της μνήμης και των ψευδαισθήσεων, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες με το Rozlytrek (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών παρουσίασαν μεγαλύτερη επίπτωση αυτών των συμβάντων σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία γνωστικών μεταβολών.

Βάσει της βαρύτητας των γνωστικών διαταραχών, η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2.

Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με την πιθανότητα γνωστικών μεταβολών κατά τη θεραπεία με Rozlytrek. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται, ώστε να μην οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα μέχρι να επιλυθούν τα συμπτώματα εάν παρουσιάσουν γνωστικές διαταραχές (βλ. παράγραφο 4.7).

Κατάγματα

Κατάγματα έχουν αναφερθεί στο 29,7% (27/91) των παιδιατρικών ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek στις κλινικές δοκιμές (βλ. παράγραφο 4.8). Κατάγματα των οστών εμφανίστηκαν κυρίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών και ήταν εντοπισμένα στο κάτω άκρο (με μια προδιάθεση για το μηριαίο οστό, την κνήμη, το άκρο πόδι και την περόνη). Τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς, κάποια κατάγματα εμφανίστηκαν στο πλαίσιο μιας πτώσης ή άλλου τραύματος στην πληγείσα περιοχή. Δεκατέσσερις παιδιατρικοί ασθενείς είχαν περισσότερα από ένα περιστατικά κατάγματος και 5 παιδιατρικοί ασθενείς είχαν προσωρινή διακοπή στη θεραπεία με Rozlytrek λόγω κατάγματος. Τα κατάγματα υποχώρησαν στην πλειοψηφία των παιδιατρικών ασθενών (βλ. παράγραφο 4.8). Έξι παιδιατρικοί ασθενείς διέκοψαν οριστικά τη θεραπεία λόγω καταγμάτων.

Οι ασθενείς με σημεία ή συμπτώματα καταγμάτων (π.χ. άλγος, μη φυσιολογικό βάδισμα, μεταβολές στην κινητικότητα, παραμόρφωση) θα πρέπει να αξιολογούνται αμέσως.

Υπερουριχαιμία

Υπερουριχαιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν entectinib. Τα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη του Rozlytrek και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα υπερουριχαιμίας. Η θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν το ουρικό οξύ πρέπει να ξεκινά όπως ενδείκνεται κλινικά και το Rozlytrek να διακόπτεται προσωρινά για σημεία και συμπτώματα υπερουριχαιμίας. Η δόση Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται με βάση τη σοβαρότητα όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ) έχει αναφερθεί σε 5,4% των ασθενών στις κλινικές δοκιμές με το Rozlytrek (βλ. παράγραφο 4.8). Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό καρδιακής νόσου και επιλύθηκαν στο 61,7% αυτών των ασθενών κατόπιν εγκαθίδρυσης της κατάλληλης κλινικής διαχείρισης και/ή μείωσης/διακοπής της δόσης του Rozlytrek.

Για ασθενείς με συμπτώματα ή γνωστούς παράγοντες κινδύνου ΣΚΑ, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF) θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με Rozlytrek. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Rozlytrek πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και εκείνοι με κλινικά σημεία και συμπτώματα ΣΚΑ, συμπεριλαμβανομένης της δυσχέρειας στην αναπνοή ή του οιδήματος, θα πρέπει να αξιολογούνται και να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.

Με βάση τη βαρύτητα της ΣΚΑ, η θεραπεία με Rozlytrek πρέπει να τροποποιείται όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2.

Παράταση του διαστήματος QTc

Παράταση του διαστήματος QTc έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Rozlytrek σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8).

Η χρήση του Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με διάστημα QTc μεγαλύτερο από 450 ms κατά την έναρξη, σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο μακρού QTc, και σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊοντα τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc.

Το Rozlytrek θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ανωμαλίες ηλεκτρολυτών ή σημαντική καρδιακή νόσο, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατου εμφράγματος του μυοκαρδίου, της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, της ασταθούς στηθάγχης, και των βραδυαρρυθμιών. Εάν κατά τη γνώμη του θεράποντος ιατρού, τα πιθανά οφέλη του Rozlytrek σε έναν ασθενή με οποιαδήποτε από αυτές τις καταστάσεις υπερτερούν των πιθανών κινδύνων, θα πρέπει να πραγματοποιείται πρόσθετη παρακολούθηση και να λαμβάνεται υπόψη η διαβούλευση με ειδικό.

Συνιστάται η αξιολόγηση του ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών κατά την έναρξη και μετά από 1 μήνα θεραπείας με Rozlytrek. Συνιστάται επίσης περιοδική παρακολούθηση των ΗΚΓ και των ηλεκτρολυτών, όπως ενδείκνυνται κλινικά, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek.

Βάσει της βαρύτητας της παράτασης του QTc, η θεραπεία με Rozlytrek θα πρέπει να τροποποιείται, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 4 στην παράγραφο 4.2.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Το Rozlytrek μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν υψηλής αποτελεσματικότητας μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως και 5 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του Rozlytrek.

Οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν μεθόδους αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek και για 3 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. Παραγράφους 4.6 και 5.3).

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A αυξάνει τη συγκεντρώση του entrectinib στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5), γεγονός που θα μπορούσε να αυξήσει τη συχνότητα ή τη βαρύτητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω, θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του Rozlytrek με ισχυρό ή μέτριο αναστολέα του CYP3A. Για τους ενήλικες ασθενείς, εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, η δόση του Rozlytrek πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek η κατανάλωση γκρέιπφρουτ και προϊόντων γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται.

Η συγχορήγηση του Rozlytrek με έναν ισχυρό ή μέτριο επαγωγέα του CYP3A ή της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) μειώνει τις συγκεντρώσεις του entrectinib στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5), γεγονός που μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα του Rozlytrek, και θα πρέπει να αποφεύγεται.

Δυσανεξία στη λακτόζη

Το Rozlytrek περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, με ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Sunset yellow FCF (E110)

Τα σκληρά καψάκια Rozlytrek των 200 mg περιέχουν sunset yellow FCF (E110) το οποίο ενδέχεται να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Επιδράσεις του entrectinib σε άλλα φαρμακευτικά προϊοντα

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα του CYP

Το entrectinib είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4. Η συγχορήγηση του entrectinib των 600 mg άπαξ ημερισίως με από του στόματος μιδαζολάμη (ένα ευαίσθητο υπόστρωμα του CYP3A) σε ασθενείς αύξησε την AUC της μιδαζολάμης κατά 50% αλλά μείωσε τη C_max της μιδαζολάμης κατά 21%. Συνιστάται προσοχή όταν το entrectinib χορηγείται μαζί με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό εύρος (π.χ. σισαπρίδη, κυκλοσπορίνη, εργοταμίνη, φαιντανύλη, πιμοζίδη, κινιδίνη, τακρόλιμους, αλφεντανύλη και σιρόλιμους), εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα της P-gp

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει δυνατότητα αναστολής της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp).

Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης entrectinib των 600mg με διγοξίνη (ευαίσθητο υπόστρωμα της P-gp) αύξησε τη C_max της διγοξίνης κατά 28% και την AUC της κατά 18%. Η νεφρική κάθαρση της διγοξίνης ήταν παρόμοια μεταξύ των θεραπειών με μονοθεραπεία με διγοξίνη και με διγοξίνη συγχορηγούμενη με entrectinib, υποδεικνύοντας ελάχιστη επίδραση του entrectinib στην νεφρική κάθαρση της διγοξίνης.

Η επίδραση του entrectinib στην απορρόφηση της διγοξίνης δε θεωρείται κλινικά σχετική, αλλά είναι άγνωστο εάν η επίδραση του entrectinib μπορεί να είναι μεγαλύτερη σε πιο ευαίσθητα, από του στόματος χορηγούμενα υποστρώματα της Ρ-gp, όπως η ετεξιλική δαβιγατράνη.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα της BCRP

Παρατηρήθηκε αναστολή της BCRP σε in vitro μελέτες. Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή, αλλά συνιστάται προσοχή όταν από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα της BCRP (π.χ. μεθοτρεξάτη, μιτοξαντρόνη, τοποτεκάνη, λαπατινίμπη) συγχορηγούνται με entrectinib, λόγω του κινδύνου αυξημένης απορρόφησης.

Επίδραση του entrectinib στα άλλα υποστρώματα μεταφορέων

In vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι το entrectinib έχει χαμηλή δυνατότητα αναστολής του Πολυπεπτιδίου Μεταφοράς Οργανικών Ανιόντων (OATP)1B1. Η κλινική σημασία αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή, αλλά συνιστάται προσοχή όταν από του στόματος ευαίσθητα υποστρώματα του OATP1B1 (π.χ. ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, ρεπαγλινίδη, βοσεντάνη) συγχορηγούνται με entrectinib, λόγω του κινδύνου αυξημένης απορρόφησης.

Επίδραση του entrectinib στα υποστρώματα των PXR ρυθμιζόμενων ενζύμων

Μελέτες in vitro δείχνουν ότι το entrectinib μπορεί να επάγει τα ρυθμιζόμενα από τον υποδοχέα πρεγνάνης X (PXR) ένζυμα (π.χ. οικογένεια CYP2C και UGT). Η συγχορήγηση του entrectinib με υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19 (π.χ. ρεπαγλινίδη, βαρφαρίνη, τολβουταμίδη ή ομεπραζόλη) μπορεί να μειώσει την έκθεσή τους.

Από του στόματος αντισυλληπτικά

Επί του παρόντος είναι άγνωστο εάν το entrectinib μπορεί να μειώσει την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση. Επομένως, συνίσταται στις γυναίκες που χρησιμοποιούν ορμονικά αντισυλληπτικά με συστηματική δράση να προσθέσουν μια μέθοδο φραγμού (βλ. παράγραφο 4.6).

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο entrectinib

Βάσει των in vitro δεδομένων, το CYP3A4 είναι το επικρατέστερο ένζυμο που μεσολαβεί στον μεταβολισμό του entrectinib και στον σχηματισμό του κύριου ενεργού του μεταβολίτη M5.

Επίδραση των επαγωγέων του CYP3A ή της P-gp στο entrectinib

Η συγχορήγηση πολλαπλών από του στόματος δόσεων ριφαμπικίνης, η οποία είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A, με μία εφάπαξ από του στόματος δόση entrectinib, μείωσε την AUC_inf του entrectinib κατά 77% και τη C_max κατά 56%.

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση του entrectinib με επαγωγείς των CYP3A/P-gp (που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στην καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπικίνη, βαλσαμόχορτο [St. John’s Wort]-Hypericum perforatum, απαλουταμίδη, ριτοναβίρη).

Επίδραση των αναστολέων του CYP3A ή της P-gp στο entrectinib

Η συγχορήγηση της ιτρακοναζόλης, η οποία είναι ένας ισχυρός αναστολέας του CYP3A4, με μια εφάπαξ από του στόματος δόση entrectinib αύξησε την AUC_inf κατά 600% και τη C_max κατά 173%.

Η συγχορήγηση ισχυρών και μέτριων αναστολέων του CYP3A (που συμπεριλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται στη ριτοναβίρη, σακουιναβίρη, κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, γκρέιπφρουτ ή πορτοκάλια της Σεβίλλης) θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, απαιτείται προσαρμογή της δόσης του entrectinib (βλ. παράγραφο 4.2).

Παρόλο που δεν αναμένεται αξιοσημείωτη επίδραση των ανασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων της P-gp στη φαρμακοκινητική του entrectinib, συνιστάται προσοχή όταν η θεραπεία με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς της P-gp (π.χ. βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, φελοδιπίνη, φλουβοξαμίνη, παροξετίνη) συγχορηγείται με το entrectininb λόγω του κινδύνου αυξημένης έκθεσης στο entrectinib. (βλ. παράγραφο 5.2).

Επίδραση των φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία αυξάνουν το γαστρικό pH στο entrectinib

Η συγχορήγηση τη λανσοπραζόλης, που είναι αναστολέας της αντλίας πρωτονίων (PPI, Proton Pump Inhibitor), με μια εφάπαξ δόση entrectinib των 600 mg μείωσε την AUC κατά 25% και τη C_max κατά 23%.

Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης όταν το entrectinib συγχορηγείται με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) ή άλλα φάρμακα που αυξάνουν το γαστρικό pH (π.χ. ανταγωνιστές υποδοχέων Η₂ ή αντιόξινα).

Δεν διατίθενται διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του entrectinib σε έγκυες γυναίκες. Με βάση τις μελέτες σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης του, το entrectinib μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.3).

Το Rozlytrek δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Οι γυναίκες ασθενείς που λαμβάνουν το Rozlytrek θα πρέπει να ενημερώνονται για την δυνητική βλάβη στο έμβρυο. Οι γυναίκες ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους σε περίπτωση εμφάνισης εγκυμοσύνης.

Δεν είναι γνωστό αν το entrectinib ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για τα παιδιά που θηλάζουν δεν μπορεί να αποκλειστεί. Ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Rozlytrek.